20151210日,泰州君实生物医药的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液获批临床,在PD-1/PDL-1这一局中,君实暂时领先于江苏恒瑞和百济神州,值得关注。一直以来,PD-1单克隆抗体都是免疫治疗的热点,也是医药巨头竞争的前沿阵地。

PD-1抑制剂备受瞩目

2015530日,ASCO年会在芝加哥McCormick PlaceN Hall B1会场拉开序幕,Suzanne L. Topalian博士因其在PD-1PD-L1免疫治疗研究的突出贡献,被授予“David A.Karnofsky Memorial Award”。Topalian博士之后带来“PD-1通路阻断治疗癌症”的专题报告,将会议推向了高潮,并摘取了PD-1免疫治疗的大奖。

2013年,《New York Times》和《Science》都将癌症免疫治疗评为重大突破,免疫治疗研究的旅程已经行进了近30年,1987年,法国研究者在T细胞表面发现了一种蛋白受体CTLA-4,几年后,研究人员发现了PD-1。经过20多年后,CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的III期临床试验公布,很快FDA批准其用于黑色素瘤的适应症。

1997FDA批准的针对CD20的利妥昔单抗,到后来的针对HER2CD52EGFRVGFR的单抗,每一个单抗都是重磅炸弹。

2014年最热的抗体当属百时美施贵宝(BMS)和默克(Merk)的针对免疫治疗的明星分子PD-1的单抗,BMS的单抗在日本获批用于晚期黑色素瘤,Merk的单抗在美国获FDA批准,也是用于治疗晚期黑色素瘤。罗氏公司的针对PD-1的配体PD-L1的抗体也在临床试验中,很快也会获得批准用于临床;阿斯利康的MEDI4736PD-L1抗体,该公司在开发已经落后默克、百时美施贵宝和罗氏,面临的挑战较大,但未来仍有机会。

PD-1抗体的抗癌效果是前所未有的,该类药物一次次地在美国临床肿瘤年会上刮起黑色旋风。据权威期刊《新英格兰医学杂志》编委表述:PD-1抗体的效果是过去30年里抗癌效果最好的。

根据目前的临床试验,PD-1抗体能控制 50%的皮肤癌病人的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人;对于顽固的非小细胞肺癌病人,也能对24%的病人起到控制效果。BMS最新的临床试验显示他们的PD-1单抗能使41%的患者存活超过一年。目前,利用PD-1抗体针对肾癌,胃癌,乳腺癌,膀胱癌,血癌,头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床试验之中。

PD-1抑制剂未来市场

据全球畅销药数据统计,百时美施贵宝易普利单抗(ipilimumab)销售额2011年为3.6亿美元,2012年销售额为7.1亿美元,2013年销售额为9.6亿美元,2014年销售额为10.1亿美元,2012-2014年历年增长率分别为96.1%36.0%36.3%,该产品自上市以来保持较高的增长速度,2014年已成为过10亿美元的大产品。在全球市场上盛行4年后,癌症免疫治疗有了新的明星产品,程序性死亡1PD-1)抑制剂默克的pembrolizumab和百时美施贵宝的nivolumab就是其中的杰出代表。

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201495日,美国默克宣布,该公司旗下Keytrudapembrolizumab)正式成为美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首例PD-1单抗,该产品的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤。Pembrolizumab是一种新型人源化单抗,通过作用于程序性细胞死亡1PD-1的)提升人体免疫力,消灭晚期黑色素瘤。根据临床I期数据显示,24%黑色素瘤患者在接受治疗之后体内的肿瘤大小出现缩小。默克正在进行晚期黑色素瘤的临床II期研究和临床III期研究,为该药物提供进一步研究支持。

201477日,PMDA批准百时美施贵宝的OpdivoNivolumab)在日本上市,主要用于治疗晚期黑色素瘤。成为首个获得主要监管机构批准的PD-1抗体。但在FDAEMA的审批进度上已落后于Merck20148月,BMS宣布与Celgene合作开发免疫组合疗法,以求最大限度挖掘Nivolumab的潜力。201412月份,FDA加速批准了nivolumab(Opdivo, Bristol-Myers Squibb)用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。201534FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂类为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。

随着2014年百时美施贵宝的全人IgG4抗体的nivolumab率先在日本登场,默沙东的Keytruda获得美国FDA批准,针对恶性肿瘤免疫治疗新靶点程序性死亡分子1(PD-1)与其配体(PD-L1)的新药研发争夺随即进入白热化。作为当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术,嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)疗法已成为药品研发最热门的领域之一,也将成为各大医药巨头投资合作的大热点。

花旗在深度报告中预测免疫治疗市场空间将达到350亿美元。未来10年,将会有超过60%的癌症患者接受免疫治疗。免疫治疗的良好疗效、广阔的市场空间,吸引着众多药企巨头投入其中。在PD-1/PD-L1通路领域,目前百时美施贵宝与默克领先,罗氏与艾斯利康紧随其后。

BloombergDrug Analyst Consensus数据统计,预计2020BMS(Nivolumab)销售额为48.0亿美元;默克9pembrolizumab)销售额为34.0亿美元;罗氏(MPDL3280A )销售额为15.0亿美元;阿斯利康(MEDI4736)销售额为12.0亿美元,四个产品总计已超过百亿美元,市场潜力巨大。

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国内企业积极筹备

随着国家对重大新药创制的重视,国内每年重大新药创新专项都有些差别,2015年卫计委重大新药创制专项已明确将PD-1PD-L1等列为重要靶点,为今年国家重大新药创制专项新动向。

面对免疫治疗的热潮,国内相关企业也积极准备,通过投资、合作,布局单抗、生物治疗中心和免疫细胞冻存等环节。虽然距上市仍有很长的一段时间,但免疫治疗的东风必将会席卷国内肿瘤治疗市场。

目前国内已有许多公司或学术机构正在进行anti-PD1anti-CTLA4单抗临床前研究和临床申报工作。目前泰州君实生物医药科技有限公司已于201512月取得重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液已获临床批件;恒瑞PD-1单抗进入SFDA绿色通道,专家预测很快将取得临床批件;百济通过媒体宣布,百济靶向PD-1单抗药为BGB-A317。该药的研发也在近日获突破性进展,已开始在澳大利亚多家医院进行Ⅰ期临床试验。

值得关注的是:恒瑞PD-1单抗海外权益转让已成为创新药国际化升级里程碑。国外上市的两个PD-1抑制剂适应症均属罕见病“黑色素瘤”。黑色素瘤在中国很少,中国主要是肺癌、肾癌、肝癌占比较大。因此,恒瑞的PD-1抑制剂SHR1210在国内申请临床的适应症是肺癌,但可以预期,其在欧美的开发,必将会选择某个孤儿药适应症,Incyte公司绝对不会放过欧美诱人的孤儿药市场和开发优势。目前恒瑞等企业的国际化策略则是产业的在逐渐升级,PD-1单抗海外权益转让,为恒瑞国际化战略落地脚步更加推进了一步。

随着PD-1抑制剂类抗癌药研发管线的不断丰富和拓展,未来该领域还会有更多的药物上市,这将为肿瘤免疫治疗提供更多的用药选择。

(作者简介:赵淑菊,从事医药市场分析及信息工作多年,曾在齐鲁制药研究院信息部、齐鲁制药市场部担任市场研究与信息部经理。)


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