上一期作者从国内药品注册审批现状、领先制药企业研发模式的改构、两个方面和大家分析了国内制药企业产品发展现状，由于篇幅关系将其分为上、下两期，本期将继续为大家分析接下来的两个方面。

国内制药企业研发趋势

国内制药企业在提早布局研发的同时，仿制药研发向高难度药物挑战，通过挑战专利，在众多仿制药中脱颖而出，研发仿制药的同时，注重创新药的开发、新剂型平台的建立以及药物与器械的结合。

1、仿制药向高难度药物挑战

国内领先的制药企业在药物研发方面已经具有相当的实力，目前已经攻克了很多高难度合成路径，比如合成步骤超过50步的磺达肝葵钠，国内已经有江苏恒瑞、中美华东等四家企业打通了其合成路径。在生物制药领域，发酵及分离纯化难度较高的棘白菌素也已被国内的制药企业攻克，已有江苏恒瑞、辽宁海思科、江苏豪森和信泰/博瑞、华北制药等企业成功开发了此类药物。

奥拉西坦用于脑损伤治疗，左旋奥拉西坦的疗效更优，同时副作用更低，但研发难度更大。同时这种光学异构体的药物的申报，按照1类新药受理，可大大加快注册审批的进度。目前国内申报的左旋奥拉西坦（新药1.3类），已于2013年10月获批临床。

技术壁垒高的多烯磷脂酰胆碱，原研为赛诺菲，商品名为易善力，该产品的原料药来源及制剂工艺均较为复杂，仿制难度较大，早在2005年，海思科成功仿制并获批上市，商品名为天兴。天兴以其优惠于原研药的价格快速推广，市场份额逐步增长，2013年已接近60%，销售额达2.22亿元。

2、通过挑战专利，在众多仿制药中脱颖而出

越来越多的原研药开始重视中国的专利申报，基本上所有的原研创新药在中国都有专利的保护，国内的制药企业多数通过挑战外围专利进行微创新，或者挑战核心专利导致原研专利无效来获得仿制药提前上市的机会。

美国吉利德(Gilead)公司开发上市的替诺福韦酯，是核苷酸类抗病毒药，经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染以及乙型肝炎（乙肝）。治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物，并被专家誉为最好的抗乙肝药物之一。吉利德公司的专利将于2017年到期，但其替诺福韦酯专利本身有很大的缺陷，只是在已知公开的抗病毒母核（1985年捷克专利）核心成分PMPA之外加了一些辅助吸收的成分，不足以得到专利保护。2011年5月13日，奥锐特公司向国家知识产权局专利复审委员会提交了“专利无效申请”的相关证据，2013年7月，吉利德专利被判无效。除此之外，勃林格殷格翰的达比加群酯盐型专利被宣判无效，北大医药挑战拜耳的莫西沙星制剂专利成功。

美国的P4专利挑战也将成为未来中国医药专利发展的一个方向，在美国，递交仿制药申请的公司在提交ANDA时，须参照橘皮书上等级的专利信息，向FDA递交专利申请书，其中第四种为专利挑战，即认为所仿制药品的相关专利无效。专利P4挑战成功后，按照美国立法规定，仿制药企业将享有180天的独占期，在美国的仿制药定价制度中，通过P4挑战成功的仿制药可以在180天的独占期内享有原研药80%的价格，在独占期过后，即和其他的仿制药一样，仅有原研的20%的价格。华海药业的拉莫三嗪缓释片通过P4挑战进入美国市场，2013年1月获得FDA批准，在独占期内，月销售额高达800万美金，但是到2013年6月独占期结束后，Dr. Reddy’s 等仿制药上市，华海的市场份额立刻下降到2.3%。

3、仿制药研发的同时，注重研发创新

国内领先的制药企业在仿制药研发的同时，仿创结合，注重研发创新，在新药研发方面也取得了不俗的成绩。如表1所示，国内领先的制药企业，早已布局创新药的研发，速度快的已有创新药上市，并有多个品种处于研发的不同阶段。科伦、悦康等以仿制药为主的企业也都涉及创新药研发。

4、建立新剂型平台

新剂型药物开发难度偏大，在注册法规中要求：属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行：脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。但因特殊剂型的高疗效、低副作用、具有靶向作用、可大大提高依从性等特点，在临床上的需求越来越高，中国也越来越重视新剂型的研发，对于新剂型药物颁发新药证书，逐步与欧美接轨。

国内领先研发的制药企业已着手建立新剂型平台，如表2所示，领先的制药企业通过在剂型方面进行创新，来获得有竞争力的品种，并且构建相应的技术平台，形成独有的技术优势。

紫杉醇是生物碱类抗肿瘤用药，为临床最常用的抗肿瘤用药之一，该品最早于1992年获得FDA的批准，原研公司为百时美施贵宝。国内紫杉醇的仿制药首先有海口市制药厂于1998年仿制上市，此后陆续有紫杉醇的仿制品种获批。紫杉醇本身难溶于水，为了做成注射剂，原研药不得不在药物中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油，但是该溶剂会引起多种毒副反应。南京绿叶思科的力朴素是在紫杉醇原研药基础上开发的脂质体新剂型，解决了紫杉醇的溶解性问题。目前在国内紫杉醇市场上占有最大份额，创新剂型不仅在国内仿制品种脱颖而出，同时也超越了原研药，2013样本医院力朴素的销售额达5.98亿元，市场份额达到50%。

5、重视药物与器械和结合

吸入制剂因其独特的给药装置拥有很高的技术壁垒，葛兰素史克年销售80亿美元的重磅炸弹级药物Advair专利已到期，迄今无仿制药上市，国际仿制药巨头Teva曾经因为开发成本太大，门槛太高等问题宣布放弃Advair的ANDA。但是国内领先研发的制药企业如江苏恒瑞和正大天晴均已递交沙美特罗替拉松粉吸入剂的临床申请，其中正大天晴已于2014年7月获批临床。

制药企业的产品获得方式

制药企业的产品发展获得方式多有两种，除自主研发外，外部获得也是制药企业获得产品的重要手段，外部获得包含投资并购，产品引进和合作开发三种方式。

自2009年以来，世界前25大制药公司中，外部获得的产品带来的销售增长比例持续增加，从2009年的48%增长到2012年的54%，这其中企业并购为最主要的外部获得产品的方式，以2012年为例，企业并购带来的收入增长占到所有收入的38%，产品引进占15%，合作开发占4%。

不仅在国际上如此，外部获得也是中国领先企业的重要产品获得方式之一。2008-2013年，先声，海正、复星、誉衡等领先企业的外部产品获得数量也在逐年增加（如图3所示）。

以先声为例，2012年共获得产品12个，其中通过合同授权获得产品6个，企业并购获得产品2个，产品引进获得产品2个，合作开发获得产品2个。恩替卡韦即为先声与外部合作共荣的成功案例，先声前期投资几十万元，与合作伙伴共同研发，合作方为海归团队，负责设计打通了新的工艺路线，先声对工艺优化提高，制剂研究，标准制定及临床研究等负责。

在审评难度日益提高，各制药企业研发能力普遍增强，医药领域新品种的获得越来越难的现状下，制药企业需要提早布局研发，向高难度仿制药和创新药方向发展，不仅要重视自身的研发中心建设和人才团队的培养，还要兼顾产品引进、企业并购等外部产品获得方式来获取新的品种以满足企业可持续发展的需要。