多发性骨髓瘤的肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞（B 淋巴细胞发育到最终功能阶段），是一种不可治愈的血液肿瘤，表现为反复性复发与缓解，在所有癌症患者中约占 1%，美国大约有 95000 例患者，每年新确认患者 30330 例，死亡患者 12650 例。欧洲每年大约有 39000 例新确诊病例，死亡病例大约为 24000 人。

蛋白酶体的作用主要是消除蛋白质合成中错误折叠的蛋白以及降解其他无用蛋白。骨髓瘤细胞内含有大量无用蛋白，如果使用蛋白酶体抑制剂抑制蛋白酶体的功能，就可以诱导骨髓瘤细胞死亡。

全球目前上市了 3 个蛋白酶体抑制剂，分别是强生 / 武田 Velcade（硼替佐米）、安进 Kyprolis（卡非佐米）、武田 Ninlaro（ixazomib）。三个药物中，目前仅有硼替佐米可以作为一线药物使用，卡非佐米和 ixazomib 均为二线用药。不过，与硼替佐米和卡非佐米通过注射途径给药不同，ixazomib 是首个口服蛋白酶体抑制剂，以优先审评的方式在 2015 年 11 月被 FDA 批准上市。

在第 22 届欧洲血液学协会年会（EHA2017）上，武田公布了 ixazomib 两项作为一线用药的 I /II 期临床试验的数据。在这两项研究中，给药方案均是 ixazomib+ 来那度胺 + 地塞米松用于新诊断但未接受干细胞移植（SCT）的 MM 患者，之后使用 ixazomib 作为单药维持治疗。

研究一：新诊断多发性骨髓瘤患者接受每周 1 次 ixazomib+ 来那度胺 + 地塞米松治疗后获得深度的和持续的缓解：未接受 SCT 患者的长期随访（AbstractS408）

在该 I /II 期研究中，新诊断多发性骨髓瘤患者接受每周 1 次口服 ixazomib（I 期剂量 1.68~3.95mg/m2，II 期剂量 4.0mg/m2）联合来那度胺与地塞米松诱导治疗，每个周期为 28 天，治疗达 12 个周期。65 例入组患者中有 42 名可持续接受研究治疗，未提前退出进行 SCT。初始治疗后，25 例患者继续以诱导期给予的末次耐受剂量接受每周 1 次伊沙佐米单药治疗，直至疾病进展或无法耐受毒性。

结果显示，未接受 SCT 并在诱导治疗时接受 ixazomib+ 来那度胺 + 地塞米松的患者，获得了较高的缓解率：中位随访 55.2 个月时，经证实的总缓解率（ORR）为 80%，完全缓解 + 非常好的部分缓解（CR+VGPR）为 63%，CR 32%。7 例患者达到 sCR/CR 且评估了微小残留病（MRD），其中 6 人（86%）为 MRD 阴性中位无进展生存期（PFS）为 29.4 个月中位随访 55.2 个月时，中位总生存期（OS）评估未达到；4 年界标 OS 评估为 82% 共 86% 的患者出现≥3 级不良事件（AE），52% 的患者出现严重 AE。最常见的≥3 级 AE 包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、背痛、呕吐、皮疹、周围神经病变和恶心。研究期间死亡的两名患者中，一名考虑与治疗相关，由呼吸道合胞病毒性肺炎所致。完成 12 个周期来那度胺和地塞米松诱导治疗后，25 名患者继续接受伊沙佐米单药维持治疗。结果如下：一部分接受伊沙佐米单药维持治疗的患者缓解程度继续加深；32% 的患者维持治疗期间获得缓解改善最常见的≥3 级 AE 和药物不良反应（ADR）几乎仅见于诱导治疗期，包括中性粒细胞减少、血小板减少、背痛和皮疹维持治疗期毒性报告少于诱导治疗期研究二：新诊断多发性骨髓瘤患者接受每周 2 次 ixazomib+ 来那度胺 + 地塞米松治疗：未接受 SCT 患者的长期随访数据（AbstractS780）

该 I /II 期研究评价了每周两次口服 ixazomib（3.0 或 3.7mg）联合来那度胺与地塞米松，用药周期多达 16 个，每个周期为 21 天，继以每周 2 次 ixazomib 单药维持治疗（按末次耐受剂量给药）。64 例入组患者中有 41 名可持续接受研究治疗，未提前退出进行 SCT。结果如下：未接受 SCT 的患者中，每周两次 ixazomib 联合来那度胺与地塞米松初始治疗获得深度缓解。中位随访 47 个月时，ORR 92%，CR+VGPR 69%，CR 31%9 名患者达到 sCR/CR 且评估了微小残留病（MRD），其中 8 人（89%）为 MRD 阴性患者的中位 PFS 为 24.9 个月，中位 OS 未评估，3 年界标 OS 评估为 86%85% 的患者出现≥3 级 AE，54% 的患者出现严重 AE。最常见的≥3 级 AE 包括皮疹、爆发性出疹和疹病、高血糖症、周围神经病变、外周性水肿、血小板减少症和中性粒细胞减少症。有 1 例研究期间死亡，因心跳呼吸骤停所致。诱导治疗后，18 名患者继续接受每周 2 次 ixazomib 单药维持治疗，中位治疗周期 31.5 个，结果显示：22% 的患者在维持治疗期间获得缓解改善 44% 接受维持治疗的患者在第 17 个周期或之后出现一次≥3 级 AE 和 ADR。最常见的≥3 级 AE 和 ADR 包括高血糖症、皮疹、腹泻、呕吐、周围神经病变、恶心和中性粒细胞减少。武田副总裁，肿瘤临床研究与开发负责人 Jesus Gomez Navarro 博士表示：“尽管近年治疗上不断有进展，但多发性骨髓瘤仍是一种罕见的、无法治愈的血液肿瘤。在 EHA 上呈报的数据表明了武田致力于不懈探索新方法，为多发性骨髓瘤患者在初诊和长期治疗时提供有效、可持续的治疗方案。”这些 I /II 期数据也进一步证明，ixazomib 有望联合来那度胺与地塞米松用于治疗新诊断多发性骨髓瘤和作为单药用于维持治疗，上述持续治疗可使患者的缓解程度不断加深。伊沙佐米的有效性与安全性，加上其完全口服的给药方案，将减少患者来往医院产生的负担，进而帮助多发性骨髓瘤患者坚持治疗”。