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近日，Ionis宣布其家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）反译核酸药物 Inotersen（曾用名IONIS-TTRRx）在一个叫做NEURO-TTR 的三期临床试验中达到一级、二级终点。病人使用15个月Inotersen 比安慰剂显著改善疾病指标mNIS+7和生活质量指标Norfolk QoL-DN。但是该试验发生三例严重血小板减少症，其中一人因脑出血死亡。另有5人因肾病和血小板减少症终止试验。尽管该试验达到所有疗效终点，但因安全隐患Ionis股票今天下滑7%，而竞争对手Alnylam股票却上扬16%。

药源解析

FAP 是一种罕见遗传疾病，但发病较晚，通常成年以后才发病。但这个病不仅严重影响生活质量，而且也致死性很高。Transthyretin（TTR，一种转运蛋白）淀粉样变性是FAP的一种，NEURO-TTR就是针对这个人群。TTR变异导致三级结构折叠出错引起变性蛋白在组织的蓄积（个别情况天然TTR也会蓄积）。TTR主要在肝脏合成，所以现在主要治疗手段是肝移植。但是肝移植手术也有风险，有10%死亡率。另外患者需要终生服用免疫抑制药物也有毒副作用。

这个项目本来是Ionis和葛兰素合作开发，但去年这个时候就发现了NEURO-TTR试验有五例血小板减少症，结果葛兰素退出，当天Ionis股票被腰斩。Ionis产品线中最重要的产品、ApoC3反译核酸药物Volanesorsen也在临床中发现血小板减少症，所以Ionis的平台受到一定程度质疑。血小板减少症一般认为是反译核酸诱发的免疫反应造成。内源性核酸在血液中很不稳定，半衰期很短。而作为药物的反译核酸需要有较长半衰期，所以存在时间长于内源性核酸。为了增加稳定性反译核酸需要一些化学修饰，和天然核酸有所不同。这两个因素可能增加了免疫原性。

但是竞争对手的类似药物Patisiran并未发现血小板减少症，而这个药物的三期临床今年也会结束。投资者认为Inotersen和Patisiran直接竞争会处于劣势，所以有了今天的此消彼长。据Ionis说NEURO-TTR之前并未发现此类副作用，去年发现这个副作用后临床试验严密监测血小板后没有发生严重不良反应。血小板减少症本来应该很容易监测，但上周一个参与Inotersen另一个临床试验的医疗中心被FDA抓住没有按规定监测血小板，令投资者质疑连严格的临床试验都不能保证即使监测血小板，到了真实世界岂不更没谱了？但也有医生说监测血小板不是很大负担，使用其它药物如抗凝药也得经常监测血小板，所以障碍并不大。

Inotersen是肌肉注射，不需到医院静脉滴注，也不需要使用高剂量激素。Inotersen疗效也不错，绝大多数80%完成临床试验的病人临床试验结束后选择继续接受治疗。Inotersen显然比肝移植要有不少优势，但随着药价的不断攀升，支付部门也越来越严格。比标准疗法更有优势但如果马上有更好的同类药物上市你的市场也将受到挤压。Patisiran是脂质体纳米递送，按理说免疫原性更强，据说Patisiran之后Alnylam将放弃这个递送平台。这两个RNA药物的最后胜负要等Patisiran三期公布才能真正见分晓。