“这一改革实际上就是打造了生物医药产业的‘平台经济’,由专业的研发型企业进行研发,由专业的生产型企业进行生产,分工协同,极大提高药厂的效率,有利于突破土地资源和环境资源的约束,促进药企强强联合。”活尔科技创始人易翠林向《中国经济周刊》记者表示。

83日,上海市食药监管局发布《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》(下称“上海方案”),药品上市许可持有人制度率先在上海破冰试点。

巨资建厂,还是低价“卖青苗”?

20084月,从德国留学归来打算创业的易翠林博士第一次听说国内药品上市的政策是医药企业必须研发和生产“捆绑”。

这让1997年到德国留学,在德国学习工作了11年的易翠林觉得很奇怪,因为在德国施行的是药品上市许可制度,即MAH制度,医药公司或研发机构在研发出新药、获得药品批文之后,可将药品的加工和生产委托给具有规模化药品生产能力的制药工厂进行代加工生产。

虽然当时从国外带回来的创业项目外用中药制剂已经研发成熟,但是碍于生产研发捆绑的政策,易翠林觉得步履维艰。

“如果将这一研发成果申报临床批件并拿到生产许可,再后续建厂并建立销售渠道,就需要筹措大量的资金。我了解到,生产一种生物药,从厂房建设到设备投资,国际标准在5亿元左右。这对于一个靠自己的有限资金归国投资创业的科技型初创企业来说,简直是望而却步,压力巨大。”易翠林向《中国经济周刊》记者回忆当时的情形。

易翠林所遇到的情况对于药品研发类的科创型企业十分普遍。试点方案发布前,国内药品上市遵循的是2007年修订的《药品注册管理办法》。根据《药品注册管理办法》,我国对国产药品实行上市许可与生产许可合一的管理模式,仅允许药品生产企业在取得药品批准文号,经药品生产质量管理规范认证后,方可生产该药品。

因此,在过去,药品研发机构和科研人员往往只有两种选择:一种是花巨资自建一家生产企业才能取得药品批准文号。另一种便是忍痛“卖青苗”给药品生产企业。

根据业内人士透露:一种生物药的研发时间一般长达10年以上,一般研发费用占销售额的5%,有的为15%~20%,如果再建生产线,那么成本会一路飙升,而且必须在二期临床前就要把钱投进去,即使把厂建起来了,头两年主要精力放在药品上市申请上,工厂相当于空转,利用率不足30%,造成了巨大的不必要的浪费。

迫于资金压力,很多科研人员和研发机构只好选择第二条路:卖青苗,即科研人员在实验室完成了新药研究的前期技术工作,发表了论文,取得了科技成果奖,但由于大多数科研机构和高校不具备进一步研究开发和生产经营能力,只能将成果转卖给有兴趣的企业和相关机构。

据了解,一个“青苗”的价格大概为几百万元人民币,相对于科研院所前期研发投入的技术成本,这样的价格是非常低廉的。

这就造成了另一个极端的情况出现。清华大学法学院卫生法研究中心、药事法研究所主任王晨光教授认为:“有些研发者追求短期利益,进行技术转让,从而不再关心药品的进一步改进和完善;甚至还有一些研发者采用私下多次转让、分段转让或‘重复研发’,导致药品研发低水平重复和创新乏力等一系列问题。”

国家食品药品监督管理总局曾在官网解读《药品上市许可持有人制度试点方案》时指出:“这种药品注册与生产许可‘捆绑’的模式,不利于鼓励创新,不利于保障药品供应,不利于抑制低水平重复建设。开展药品上市许可持有人制度试点工作,对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。”

生物医药产业“平台经济”的

上海试点

20158月,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,揭开了深化我国药品监管制度改革的大幕。20166月,国务院正式发布《药品上市许可持有人制度试点方案》将试点区域定在上海等10省市。

上海市食药监局83日发布上海方案,药品上市许可和生产许可正式“双分开”,上海成为药品上市许可持有人制度的率先破冰试点。

上海市食药监局副局长陈尧水介绍,药品上市许可人制度改革有三大重要内容:一是“扩围”,允许药品研发机构、科研人员作为药品注册申请人,提交药品上市申请,在取得药品上市许可及药品批准文号后,成为药品上市许可持有人。二是“代工”,批准上市药品的生产,允许持有人委托试点行政区域内具备资质和能力的药品生产企业承担。三是“更替”,申请人或持有人在药品上市许可相关申请已受理、尚未审批阶段或获得批准后,均可以提交补充申请,变更申请人、持有人及受托生产企业。

试点药品范围主要包括201666日后批准上市的新药、按新标准批准的仿制药,以及201666日前已批准上市的部分药品。不包括麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品。

同时,对于药品上市许可持有人,上海方案也有明确的规定,必须是注册地址位于上海市且依法设立的药品研发机构、药品生产企业,或者工作地址位于上海市且具有中华人民共和国国籍的科研人员,同时均需具备药品质量安全责任承担能力。

易翠林向记者表示:“国家这一新政策的出台,对我们研发型的企业来说,如沐春风。把有限的资金用在我们最擅长的研发环节上,而生产和销售寻求与适合的厂家合作,既能缓解我们资金不足的压力,又能避免产能浪费‘厂空转’。相信通过这种创新的模式,可以使中国患者获得更多高质量的创新药。”

陈尧水认为,药品上市许可持有人制度改革将夯实上海生物医药产业的“平台经济”,由专业的企业进行研发、生产,分工协同,做强做大;有利于突破土地资源和环境资源的约束,促进药企强强联合;有利于加快新药上市,落实供给侧改革,满足市民对优质、价格合理药品的需求;有利于集聚药品科研人员、研发机构、创新企业,助推上海科创中心建设。

据了解,为了鼓励企业参与试点,上海还设立了试点药品的风险救济资金,对注册在张江高科技园区核心区内的持有人和受托生产企业,提供风险救济保障,并为企业购买商业责任险提供保费补贴。此外,上海市食药监管部门还提前介入加强服务,对试点单位、试点品种开辟绿色通道,加大技术指导和服务力度。

根据上海市食药监局提供的材料,上海方案自2016725日起,实施至2018114日。

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建立新型的药品监管模式

将成新难点

其实,药品上市许可持有人制度是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行做法。以美国为例,美国的新药申请包括两个步骤:新药研究申请和新药申请。一般将药品上市许可颁发给医药企业集团总部和科研单位,而将药品生产许可颁发给具体制药企业。

根据业内人士的介绍,因为国外药品上市许可人制度已经运营很久,所以对于各方的权利义务以及契约精神等已经“约定俗成”。

20168月,活尔科技的中药项目通过了上海张江药谷的审批,可以落户张江药谷平台,有幸能够参与药品上市许可人制度改革。

但是易翠林仍然担心三个问题:研发型企业在委托生产过程中的专利保护问题;药品质量负责主体责任如何明晰的问题;基于双方的相互依存关系,如何实现双方的数据共享及数据保密问题。

易翠林担心的也是上海其他研发类药企所担心药品上市许可人制度破冰试点接下来会遇到新的难题。业内人士认为:接下来将面临权利和义务的重新分配,而政府的监管难度将加剧。

据《记者查阅,《上海试点方案》对药品上市许可持有人规定了7个方面的权利和义务,除了履行法律规定的主体责任、建立有效的质量管理体系外,还规定应与受托生产企业签订书面合同以及质量协议,约定双方的权利、义务与责任,并督促受托生产企业切实履行;同时委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品的,应约定销售相关要求,督促其依法依规并落实药品溯源管理责任等。

而对于受托生产企业做了两个方面的规定:一是履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务,并且承担相应的法律责任;二是诚实守信,履行与持有人依合同以及质量协议等约定的相关义务,并且承担相应的责任。

《上海试点方案》的试点工作中如何加强事中事后监管?根据上海市食药监局提供的材料:对于药品上市企业的监督管理包括监督持有人履行保证药品质量、上市销售与服务、药品监测与评价、药品召回等义务情况,督促持有人建立严格的质量管理体系,确保主体责任落实到位。对于本市受托生产企业的监督管理,内容包括监督受托生产企业严格按照《药品生产质量管理规范》(GMP)组织生产、履行与持有人约定义务等情况。

王晨光建议,监管部门不仅要在审评审批等节点上进行静态监管,而且要对药品全生命周期进行动态监管;不仅要自身切实负起监管责任,而且要通过上市许可持有人制度推动“多元参与”和“社会共治”新监管模式及体制的形成。


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